APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

APLICACIONES DE MATERIALES

MESOPOROSOS EN LA INGENIERÍA

DEL TEJIDO ÓSEO

APPLICATIONS OF MESOPOROUS MATERIALS

FOR TISSUE ENGINEERING

Leglys Contreras-Vargas

, Karem Noris-Suarez

& Gema González

2,3

Recibido: 1 de octubre 2019 / Aceptado: 12 de noviembre 2020

DOI: DOI 10.26807/ia.v9i1.126

Palabras claves: Ingeniería de tejidos, materiales mesoporosos,

regeneración ósea

Keywords: Tissue Engineering, mesoporous materials, bone regeneration,

tissue engineering

RESUMEN

La ingeniería de tejidos se define como un área multidisciplinaria e interdisci-

plinaria cuya función principal es proponer soluciones novedosas que promue-

van la regeneración o reemplazo de tejidos dañados. Las patologías óseas han

sido tratadas tradicionalmente con implantes de tejido donado (injertos, aloin-

1 Universidad Simón Bolívar, Laboratorio Bioingeniería de Tejidos, Departamento de Biología Celular.

Caracas, Venezuela. (leglyscv@gmail.com; karem.noris@gmail.com)

2 Centro de Ingeniería de Materiales y Nanotecnología. Instituto Venezolano de Investigaciones Cien-

tíficas (IVIC)

3 Universidad Yachay Tech, Escuela de Ciencias Físicas y Nanotecnología, Urcuquí, Ecuador. (*co-

rrespondencia: ggonzalez@yachaytech.edu.ec)

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jertos o xenoinjertos), sin embargo, dichos tratamientos han presentado limita-

ciones que han promovido el desarrollo y evolución de nuevas estrategias,

como es el desarrollo de la ingeniería de tejidos y de biomateriales que puedan

fungir como andamios y/o matrices que puedan funcionar como liberadores

de drogas. En este sentido, los materiales mesoporosos se proponen como bio-

materiales bioactivos, cuya característica resaltante es la gran área superficial

que presentan debido a sus canales de dimensiones nanométricas. En los últi-

mos años se ha tenido un especial interés en la sílice mesoporosa, ya que es

capaz de adsorber una alta cantidad de fármaco y proporcionar una liberación

controlada del mismo; también ha resultado ser estimuladora de la osteogé-

nesis aplicándose con grandes expectativas en la regeneración ósea. El presente

artículo hace una revisión de las aplicaciones de los materiales mesoporosos a

base de sílice en la ingeniería del tejido óseo, tomando en cuenta la importan-

cia del tamaño del poro y biocompatibilidad en el momento de emplearlos

como sistemas de adhesión de células y liberación de fármacos.

ABSTRACT

Tissue engineering is defined as a multidisciplinary and interdisciplinary area

whose main function is to propose innovative solutions that promote regenera-

tion or replacement of damaged tissues. Bone´s pathologies have traditionally

been treated with donor tissue implants (grafts, allografts or xenografts), however

these treatments have limitations which have promoted the development and

evolution of new strategies, in tissue engineering and biomaterials, which can

serve as scaffolds and/or matrix that can function as drug-delivery system. Thus,

mesoporous materials are proposed as bioactive biomaterials, whose outstan-

ding feature is the large surface area, due to their channels of nanometric scale.

In recent years, mesoporous silica has had a special interest due it has a higher

drug load and provides a controlled release. Additionally, also have proved sti-

mulating osteogenesis with high expectations in bone regeneration. This article

reviews the applications of mesoporous materials based on silica in bone tissue

engineering, taking into account the importance of pore size and biocompati-

bility on cell adhesion and drug delivery.

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

En la ingeniería de tejidos se busca

estimular los mecanismos de regene-

ración ya presentes de forma natural

en el organismo que, además, permi-

tan optimizar la fabricación o diseño

de nuevo tejido vivo funcional me-

diante un soporte (natural, sintético o

mezclas de ambos) (Muschler et. al.,

2004). En los últimos años se han ob-

servado avances importantes en el

área de la regeneración ósea, pues se

han desarrollado estrategias que per-

miten trasplantar hueso, cartílago,

tendón, ligamento, disco vertebral,

entre otros. Uno de estos progresos

ha sido el desarrollo de biomateria-

les, definidos por la Second Consen-

sus Conference on definitions in

Biomaterials del Reino Unido en

1992, como materiales diseñados

para actuar interfacialmente con sis-

temas biológicos con el fin de eva-

luar, tratar, aumentar o sustituir algún

tejido, órgano o función del cuerpo

(Williams, 1987).

El campo de los biomateriales ha te-

nido un desarrollo importante, debido

a que se ha pasado de utilizar mate-

riales inertes hasta el desarrollo y fa-

bricación de materiales bioactivos y

biodegradables, lo que ha llevado a

una tercera generación de biomate-

riales, cuyo fin es lograr la regenera-

ción. Para Manzano y Vallet-Regí

(2012), los materiales de tercera ge-

neración están diseñados conside-

rando que van a estar en contacto con

tejidos vivos y que las propiedades de

superficie de dichos materiales tales

como su topografía, su carga superfi-

cial y todos los aspectos relacionados

con la química de sus superficies son

fundamentales para obtener una res-

puesta satisfactoria al estar en con-

tacto con el tejido vivo. Por tanto, la

evolución en estos materiales ha lle-

vado a una funcionalización ade-

cuada de sus superficies para facilitar

la adhesión, proliferación y diferen-

ciación celular en condiciones ópti-

mas.

Los materiales más estudiados para

ser aplicados en la regeneración ósea

son los polímeros sintéticos (ácido

poliláctico, ácido poliglicólico, etc.),

matrices naturales como el colágeno,

los cementos y las cerámicas. Entre

estas últimas presentan especial inte-

rés las cerámicas de fosfatos de cal-

cio (por su similitud con la com po-

INTRODUCCIÓN

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sición mineral del hueso) y los vidrios

bioactivos (Abarrategui, 2008). Sin

embargo, en la regeneración ósea se

requiere de piezas que se ajusten al

defecto, lo cual ha limitado el em-

pleo de materiales cerámicos, ade-

más los biomateriales a utilizar

deben presentar buena porosidad

que favorezca su colonización por

los osteoblastos y permita la angiogé-

nesis (Hutchmacher, 2000; Steven et.

al., 2005). Los materiales mesoporo-

sos a base de sílice e hidroxiapatita

cumplen con este requisito de poro-

sidad y elevada área superficial, por

lo que han tenido diversas aplicacio-

nes en el área de tejido óseo y, ade-

más de generar gran interés, han co-

brado cada vez mayor importancia

por las grandes potencialidades que

presentan estos materiales.

En tal sentido, el presente artículo

tiene como objetivo revisar el uso po-

tencial de materiales mesoporosos de

sílice en la ingeniería de tejido óseo,

tomando en cuenta la importancia

del tamaño de los poros y la biocom-

patibilidad en el momento de su uso

como sistemas de unión y adminis-

tración de fármacos.

RESULTADOS

Materiales mesoporosos empleados

en la bioingenieria del tejido óseo

Para comprender cómo los biomate-

riales podrían reparar o regenerar efi-

cazmente tejido óseo, es necesario

entender dicho proceso de forma-

ción, tomando en cuenta el potencial

de reparación del tejido óseo.

El hueso es un tejido complejo y di-

námico que se somete a la renova-

ción y reparación durante toda la

vida como resultado de la remodela-

ción ósea. Cuando se produce un

trauma, la respuesta del tejido es la

regeneración. Esto debido a que el

hueso tiene la capacidad de reno-

varse totalmente tras una lesión (Ste-

wart, 2015). La formación del tejido

óseo se da a través de dos procesos

básicos: la osificación intramembra-

nosa y la osificación endocondral. La

forma más intuitiva de formación

ósea es la osificación intramembra-

nosa, es la diferenciación de las cé-

lulas progenitoras a osteoblastos que

producen y depositan directamente

el tejido óseo (Stewart, 2015). Este

proceso toma lugar típicamente en la

periferia del hematoma. El tejido

óseo recién formado contribuye a re-

llenar el defecto y a proveer estabili-

dad mecánica limitada. El segundo

proceso por el cual nuestro cuerpo es

capaz de formar hueso es el de la osi-

ficación endocondral, en el cual el

hueso se forma a través de un tejido

cartilaginoso intermedio distinto. Este

mecanismo es empleado durante el

desarrollo embrionario, en el creci-

miento de huesos largos y en las frac-

turas donde el proceso de regenera-

ción rápidamente forma callos que

luego sufrirán la osificación. Esto ac-

tiva la maquinaria de señalización

que permite a las células hacer frente

a entornos hipóxicos (Leijten et al.,

2014). La tasa, cantidad y calidad de

las diversas etapas de la curación

ósea están muy influenciadas por una

gran cantidad de factores, que inclu-

yen la edad y la salud de los pacien-

tes, el tipo de hueso, la ubicación y

el tipo de fractura, la movilidad del

sitio de la fractura, suministro de san-

gre disponible e infección en o cerca

del sitio de fractura (Leijten et al.,

2015).

La regeneración del tejido óseo sigue

siendo un desafío importante en el

cam po de la cirugía ortopédica y ma-

xilofacial. Los defectos óseos produci -

dos por trauma, tumores, enfermeda-

des infecciosas, trastornos bioquími-

cos, trastornos congénitos o desarrollo

esquelético anormal son las principa-

les causas de discapacidad funcional

y trauma estético y psicológico para

los pacientes. Uno de los objetivos

del tratamiento de un defecto óseo es

restaurar la morfología y la función

normal de la estructura afectada. Se

han desarrollado técnicas quirúrgicas

específicas como la osteogénesis por

distracción, la implantación de bio-

materiales (sustitutos óseos) y los im-

plantes de injerto óseo para alcanzar

la regeneración ósea (Leijten et al.,

2015).

Sin embargo, se siguen presentando

limitantes tanto con estas técnicas

como con el empleo de cerámicas, lo

cual ha llevado a desarrollar bioma-

teriales que puedan fungir como an-

damios y/o matrices que puedan

funcionar como rellenos junto a sus-

titutos óseos o como liberadores de

fármacos, siendo las sílices mesopo-

rosas uno de los biomateriales de

mayor interés por sus propiedades

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texturales. De acuerdo con la defini-

ción de IUPAC, los materiales meso-

porosos son aquellos que presentan

un tamaño del poro de 2 a 50 nm,

pudiendo tener una mesoestructura

desordenada u ordenada (Rouquerol

et. al., 1994).

Desde los años noventa se ha reco-

nocido a la familia de materiales me-

soestructurados de base silícea, las

nanopartículas mesoporosas de sílice

(MSNs) se sintetizaron por primera

vez en Japón (Yanagisawa et al.,

1990). Posteriormente, en 1992 de

manera independiente la compañía

Mobil Oil Co sintetizó y describió el

MCM-41 (por sus siglas en inglés,

Mobil Composition of Matter), lla-

mado Material Cristalino Mobil (Beck

et al., 1992); desde entonces se han

sintetizado una gran variedad de es-

tructuras de materiales meosoporo-

sos, en 1998 Zhao et al. (1998) de la

Universidad de California (Santa Bar-

bara) desarrollaron nuevos materiales

llamados SBA (Santa Barbara Acids),

en los que se incrementó el tamaño

de poro y la estabilidad. El material

SBA posee numerosas aplicaciones

como catalizadores, soportes, adsor-

bentes (Thielemann et al., 2011) y

como biomaterial de gran interés

para el desarrollo de terapias para tra-

tar afecciones óseas.

Los materiales mesoporosos ordena-

dos muestran disposiciones de cana-

les y cavidades con distribución

periódica y paredes amorfas construi-

das a partir de unidades de SiO

(Ying et. al., 1999). Presentan porosi-

dad ordenada y homogénea con ta-

maños variables del poro (2-50 nm),

excelentes propiedades texturales

con un alta área de superficie (ca.

1000 m

/g), volumen grande de

poros (aproximadamente 1 cm

/g), y

se puede funcionalizar su superficie

con diversos grupos orgánicos (Hoff-

mann et al., 2006; Sousa et al.,

2008). Además, el tamaño de los ca-

nales puede ser adaptado mediante

la variación del procedimiento de

síntesis (Al-Kady et al., 2011).

Los materiales mesoporosos ordena-

dos de sílice han despertado gran in-

terés en el área biomédica debido a

sus propiedades de almacenar molé-

culas de diferentes características, lo

que los ha convertido en excelentes

sistemas a ser empleados para la li-

beración de fármacos; también tie-

nen la capacidad de unirse al hueso

a través del desarrollo de nanoapati-

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tas similares a las biológicas, las cua-

les se forman al estar en contacto con

fluidos fisiológicos (Colilla y Vallet-

Regí, 2011). Para González et al.

(2017) la bioactividad de estos mate-

riales permite una alta afinidad y

unión al tejido óseo, lo cual propor-

ciona soluciones alternativas para

ciertas patologías óseas, sobre todo

para aquellas que requieren trata-

miento local. Además, se ha demos-

trado que los iones de silicio (Si)

liberados desde MSN promueven la

formación de nódulos de mineraliza-

ción, síntesis de COLA1 y la expre-

sión de genes osteogénicos (Han et

al., 2013; Sun et al., 2009).

Las paredes de los poros de MSNs

tienen una alta densidad de grupos

silanoles en la superficie que pueden

reaccionar frente a moléculas hués-

ped apropiadas (Sousa et al., 2008).

Dichos materiales, tienen la ventaja

de ser biocompatibles y bioactivos,

por lo que han adquirido diversas

aplicaciones, tales como: liberación

controlada de fármacos (Vivero-Es-

coto et al., 2009; Shi et al., 2009; Fe-

rreira et al., 2018; Gema et al., 2017;

Zanjanizadeh et al., 2018), regenera-

ción de tejido óseo (Su et al., 2012;

Lozano et al., 2012; Yachao et al.,

2018) o aplicados para la liberación

de drogas en células cancerosas

(Wang et al., 2011; Su et al.,2019).

Los MSNs pueden adoptar tres tipos

de estructuras, dependiendo del sis-

tema de síntesis seleccionado: 1.-

arreglo hexagonal de cilindros, 2.- un

sistema bi-continuo de poros y 3.- un

sistema de laminillas intercaladas.

Materiales de sílice mesoporosas

como liberadores de fármacos

Se ha demostrado que las sílices con

recubrimientos de fosfatos de calcio

pueden ser osteoinductivas en estu-

dios in vitro con osteoblastos huma-

nos (Phan et al., 2003). Estos materia-

les se encuentran en ensayos clínicos

para ser aplicados en el tratamiento

de defectos óseos, tales como osteo-

porosis, fracturas, osteomielitis, entre

otras.

De acuerdo con las propiedades de

estos materiales, han sido diversos los

estudios que han empleado sílice,

bien como recubrimientos o como

nanopartículas (Chanes-Cuevas et al.,

2018; Chen et al., 2019; Reza et al.,

2019; Eivazzadeh-Keihan et al.,

2019; Cui et al., 2018; Jafari et al.,

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2019). En este sentido, para poder

emplear la sílice mesoporosa se debe

previamente evaluar su capacidad de

degradación, la citotoxicidad y la

biocompatibilidad. Para ello debe to-

marse en cuenta que tanto la concen-

tración, el tamaño de partícula, la

superficie específica y su funcionali-

zación juegan un papel primordial en

su toxicidad (Radu et al., 2004; Coli-

lla y Vallet-Regí, 2011).

Actualmente se han venido desarro-

llando estrategias para la incorpora-

ción en estas matrices de agentes

osteogénicos (fármacos y moléculas

bioactivas) que permitan inducir la

regeneración del tejido óseo a través

de la liberación controlada de facto-

res de crecimiento (Quan et al.,

2012), proteínas morfogénicas óseas

(Yilgor et al., 2009), alendronato

(Nieto et al., 2008), ibuprofeno

(Shou-Cang, 2011; González et al.,

2013) diversos antibióticos (Shi et al.,

2009), entre otros.

La evolución en estas aplicaciones se

centra tanto en la liberación locali-

zada en la que el fármaco sólo actúa

en el tejido diana donde se necesita,

como en el control de la dosifica-

ción, de manera que el fármaco se li-

bera de forma controlada durante un

determinado periodo de tiempo

(Nieto, 2011).

Aplicaciones de los materiales meso-

porosos en la bioingeniería del tejido

óseo

Importancia de la porosidad para los

sistemas de carga y liberación en los

materiales mesoporosos

Las características de superficie y ta-

maño de los poros de los materiales

mesoporosos son de especial impor-

tancia al desarrollarlos para el trata-

miento de patologías óseas, esto

debido a que es posible emplearlos

como transportadores de fármacos o

agentes osteogénicos para su poste-

rior liberación. El tamaño del poro

determina el tamaño de la molécula

que se desea liberar, de igual manera

es importante para controlar la velo-

cidad de difusión (Fan et al., 2003).

Por lo tanto, si el tamaño del poro es

más grande que la dimensión de la

molécula a cargar, son suficientes

para lograr la adsorción; ahora bien,

si el poro es menor que la molécula

solo se podrá adsorber en la superfi-

cie externa del material (Colilla y Va-

llet-Regí, 2011). En los últimos años,

InfoANALÍTICA 9(1)

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los mesoporosos a base de sílice han

tenido un mayor uso para sistemas de

liberación de medicamentos, entre

estos materiales los más importantes

han sido: MCM-41 (Simetría hexago-

nal), SBA-15 (Santa Barbara), MCM-

50 (simetría laminar), HMS (Sílice

Mesoporosa Hexogonal) y TMS (Sí-

lice mesoporosa conteniendo tita-

nio).

En trabajos realizados por Heikkilä et

al. (2007) un tamaño de poro grande

resultó en una liberación más rápida

del fármaco que en sistemas de libe-

ración controlada. En este mismo

sentido, Fengyu et al. (2006) al estu-

diar la liberación de captopril en es-

tructura hexagonal ordenada (2D)

(MCM-41

12, MCM-4116, SBA-15), ve-

rificaron que la cantidad final adsor-

bida del fármaco depende de la

superficie del material mesoporoso.

Estos autores investigaron la influen-

cia del tamaño de poro en la cinética

de carga y liberación del fármaco, se-

ñalando que dicho efecto puede eva-

luarse solo si la morfología es similar

a nivel de microestructura.

No se debe dejar a un lado la influen-

cia que tiene el tamaño del poro al li-

berar moléculas grandes como proteí-

nas que tienen un tamaño similar al

poro del biomaterial. Investigaciones

han indicado que al cargar proteínas

con dimensiones superiores al diá-

metro de MCM-41 (DP=1,5−3,5 nm),

solo pueden adsorberse en la super-

ficie del mismo (Yiu et al., 2005). Así,

proteínas con tamaños más pequeños

que el diámetro del mesoporoso

muestran una mejor adsorción y libe-

ración, por tanto, el tamaño del poro

puede cumplir un efecto de tamiz

molecular para moléculas grandes y

controlar la velocidad de liberación.

En lo que se refiere a moléculas gran-

des empleadas para la regeneración

ósea, se pueden mencionar a las pro-

teínas morfogenéticas (BMP) o bien a

la albúmina sérica, ésta última ha

sido de interés para el área porque

puede enlazar diferentes fármacos

que luego pueden ser liberados en el

lugar de acción farmacológico nece-

sario (Peters, 1996). Por lo general,

los mesoporosos SBA-15 son los más

empleados para la albúmina sérica y

otras moléculas de mayor dimensión.

Para solventar esta limitante del ta-

maño se puede funcionalizar la

MSN, para ello se modifican las pro-

piedades fisicoquímicas del material

incorporando componentes orgáni-

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cos e inorgánicos en su superficie, es-

tructura o bien atrapados en sus ca-

nales (Hoffman et al., 2006). Esta

modificación permite optimizar las

interacciones del fármaco y el trans-

portador. Los materiales mesoporosos

son un soporte interesante para gru-

pos funcionales orgánicos debido a

sus propiedades estructurales (Zeid et

al., 2012). Para aplicaciones biológi-

cas son empleados con mayor fre-

cuencia grupos amino y carboxilo,

esto debido a que permiten una

mayor interacción de las moléculas lo

cual puede ser empleado para inmo-

vilizar biomoléculas a través de enla-

ces covalentes (Quianjun y Jianlin,

2011). Sin embargo, la modificación

de la superficie del material mesopo-

roso dependerá del fármaco a cargar

y de su aplicación; por ejemplo, se ha

demostrado que los MSN modifica-

dos con péptidos de arginina-glicina-

ácido aspártico (RGD) pueden

mejorar drásticamente la adhesión

celular del hidrogel de alginato en

comparación con el hidrogel incor-

porado en MSN-NH

(Kehr et al.,

2013). Por lo tanto, resulta una ven-

taja la funcionalización de las MSN

lo que permite el acceso a las propie-

dades texturales deseadas para apli-

carla en la Bioingeniería de Tejido.

En el campo de los biomateriales, la

hidroxiapatita (HA) ha sido uno de

los más empleados en el área de la

regeneración ósea. Ha sido em-

pleada como injerto de hueso, pero

por sí sola presenta bajas tasas de re-

actividad y de integración ósea, sin

embargo, si se combina con átomos

de sílice esto conlleva a un aumento

de los procesos de disolución, incre-

mentando la tasa de incorporación

del injerto haciéndolo más osteoin-

ductivo (Porter et al., 2004). Nuestros

estudios con SBA-15 y SBA-16 (Gon-

zález et al., 2017) han permitido la

formación de una capa de apatita en

las paredes de la sílice mesoporosa,

lo cual ha sido posible a través de la

inmersión de las MSNs en fluido cor-

poral simulado (SBF) por un lapso de

una semana. La Figura 1 muestra la

formación de nanopartículas de hi-

droxiapatita interactuando con la es-

tructura mesoporosa de la sílice,

junto con un espectro de microaná-

lisis elemental indicando la presencia

de Ca, P de la hidroxiapatita y Si

componente de la matriz mesopo-

roso.

La formación de la capa de apatita

resulta en la disminución en el área

de superficie (65 % SBA-16 y 45 %

InfoANALÍTICA 9(1)

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para SBA-15), área mesoporosa y vo-

lumen del poro (29 % para SBA-16 y

45 % en SBA-15). El área de micro-

poros se vuelve casi insignificante

para ambos materiales, pero el diá-

metro de poro mostró un aumento

importante (36 % para SBA-16/Ha y

62 % para SBA-15/Ha, sugiriendo la

formación de nuevos poros irregula-

res con una nueva estructura de refe-

rencia. De igual manera, se

determinó el incremento de la bioac-

tividad del SBA-15/HA, comparado

con SBA-15 sin recubrimiento de

HA. Confirmando de esta forma el

papel de la capa de apatita y el po-

tencial de aplicarla en combinación

con MSNs.

Figura 1. Microscopía de transmisión

electrónica de nanocristales

de hidroxiapatita SBA-15 sobre la

superficie de una pared mesoporosa.

Adentro: EDS microanálisis.

Comportamiento in vitro e in vivo de

sílice mesoporosa (MS)

Al trabajar con biomateriales es indis-

pensable evaluar su biocompatibili-

dad y la capacidad de reabsorción,

ellos permanecen en contacto con los

tejidos vivos. De acuerdo con esto, al

estudiar su comportamiento in vitro

no deben producirse reacciones ina-

decuadas en la interacción tejido-ma-

terial. Así, al evaluar la viabilidad de

sílices mesoporosas para la regenera-

ción de tejido óseo, el primer paso

debe consistir en la realización de en-

sayos con cultivos de células osteo-

blásticas. En este sentido, García et al.

(2009) realizaron ensayos con osteo-

blastos empleando diferentes materia-

les mesoporosos sintetizados en un

sistema binario con SiO

-P

con

diferentes concentraciones de fós-

foro. Para evaluar la citotoxicidad y

viabilidad celular, se determinó la ac-

tividad de la enzima lactato deshi-

drogenasa (LDH) en los medios de

cultivos a los 2 días de ensayos y la

proliferación celular se llevó a cabo

utilizando MTT a los 2 y 6 días de

cultivo. Los resultados indican el

menor daño celular (citólisis) para los

ensayos en Si

, independiente-

mente de la concentración del mate-

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rial utilizado en comparación con las

muestras que se encontraban en sí-

lice puro (Si

100

) y Si

97,5

2,5

que pre-

sentan diferencias no significativas.

Se obtuvo un aumento de LDH con

el incremento en la concentración de

materiales. Esto se debe a que la can-

tidad de lixiviado de sílice es mayor

cuando aumenta la concentración y

por lo tanto el número de partículas

por célula también se incrementa, lo

que podría producir un mayor grado

de toxicidad. La mayor viabilidad ce-

lular se presentó en los ensayos con

SiO

-P

Actualmente se ha empleado la com-

binación de sílices mesoporosas con

otros componentes, así como se han

venido desarrollando materiales por

el método sol-gel los cuales presen-

tan numerosas aplicaciones, algunas

incluyen la incorporación de espe-

cies biológicamente activas en estas

matrices evidenciando su bioactivi-

dad. Nieto et al. (2009) desarrollaron

un procedimiento sol-gel en dos eta-

pas para la obtención de materiales

porosos de sílice que permitan la en-

capsulación de células vivas (fibro-

blastos y células epiteliales) en su

interior durante la síntesis, así como

el posterior estudio de su viabilidad

a corto plazo. El proceso sol-gel se

llevó a cabo en dos etapas, primero

una hidrólisis ácida partiendo de te-

traetilortosilicato (TEOS) como pre-

cursor de sílice, seguido de una etapa

de condensación-gelificación en me -

dio neutro. La incorporación de las

células al sol neutro, estimula su ge-

lificación inmediata quedando atra-

padas en la matriz silícea, utilizando

moldes cilíndricos para conformarlos

como piezas monolíticas. Se com-

probó la bioactividad y no toxicidad

del mismo, demostrando que las cé-

lulas pueden sobrevivir a las condi-

ciones de encapsulación dentro de

geles de sílice en estado húmedo.

Dicha agrupación celular ha demos-

trado ser un método eficaz para me-

jorar la fijación celular, ya que prote-

ge a las células encapsuladas y me-

jora la viabilidad celular.

De acuerdo con esta investigación,

las matrices silíceas sintetizadas vía

sol-gel pueden ser consideradas co -

mo buenas candidatas en aplicacio-

nes en biomedicina para el diseño de

andamios y para el cultivo de tejidos.

Los estudios in vitro son un gran

avan ce para llegar a experimentar in

vivo, ya que son condiciones diferen-

InfoANALÍTICA 9(1)

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tes en las que pueden variar las res-

puestas celulares, así como se obtie-

nen mejores respuestas en lo que se

refiere a rechazo del implante o ma-

terial por parte de organismo. En este

sentido, las investigaciones de Hud-

son et al. (2008) demostraron la bio-

compatibilidad in vivo de tres tipos

de materiales mesoporosos: MCM-

41, SBA-15 y MCF observándose que

la toxicidad en las células mesotelia-

les y mioblastos incrementa con la

concentración de las partículas, en-

contrándose altas cantidades en las

células mesoteliales. Asimismo, al in-

yectar los materiales por la vía sub-

cutánea en el nervio ciático de las

ratas, se obtuvo a nivel histológico

una buena biocompatibilidad en

todos los tiempos tratados. Sin em-

bargo, a pesar de este resultado las

inyecciones intraperitoneal e intrave-

nosa dan como resultado la muerte

de los animales, las razones no están

claras, pero pueden atribuirse a una

trombosis pulmonar. Se conoce que

la sílice amorfa no resulta tóxica para

el organismo, por el contrario, se ha

comprobado que es biocompatible y

degradable en el tejido vivo. No obs-

tante, siempre en su composición

puede encontrarse un porcentaje de

sílice cristalina, que es la que puede

conducir la fibrosis pulmonar (Mar-

tín, 2007). Este tipo de investigación

aporta información con respecto a la

importancia de la ruta de administra-

ción en el organismo.

Otros estudios in vivo como los de

Lozano et al. (2012) han demostrado

la capacidad del SBA-15 funcionali-

zado o no con grupos C8 (C8-SBA-

15), cargados con la PTHrP (péptido

107-111 u osteostatina) para inducir

osteogénesis en un modelo de de-

fecto cavitario en el fémur del conejo,

obteniendo a las 4 semanas de la le-

sión, osteointegración con presencia

de tejido conectivo y osteoide. Así, el

SBA-15 es biocompatible y al car-

garlo con algún agente osteogénico,

tal como la osteostatina, se obtiene

un importante efecto modulador de la

formación ósea.

Los estudios con MSNs han demos-

trado baja citotoxicidad sin efectos

adversos en varios tipos celulares

(Huang et al., 2008; Luo et al., 2015;

Ren et al., 2015). En cultivos de os-

teoblastos hemos obtenido una exce-

lente biocompatibilidad al estar ex-

puestos por 14 días con SBA-15 y

SBA-15/HA (González et al., 2017).

Investigaciones han reportado resul-

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

tados positivos trabajando a concen-

traciones que van desde los 10 µg /mL

hasta los 500 µg/mL (Huang et al.,

2008; Luo et al., 2015), sin embargo,

Gonzalez et al., (2017) emplearon

una concentración de 0,6 mg/mL la

cual mantuvo la viabilidad celular.

Por encima de 0,6 mg/mL comienza

a disminuir la proliferación celular.

Materiales de sílice mesoporosas

como agentes liberadores de fárma-

cos para afecciones óseas

La formación del hueso es un pro-

ceso complejo y dinámico que im-

plica la participación de diversos

factores de crecimiento que llegan a

la matriz ósea, donde quedan reteni-

dos para cumplir con su función bio-

lógica a través de su liberación y

presentación a células efectoras. Así,

en el hueso encontramos natural-

mente factores de crecimiento tales

como: proteínas morfogenéticas

óseas (BMPs), factor de crecimiento

de fibroblastos (FGF), el factor de cre-

cimiento insulínico (IGF), factor de

crecimiento endotelial vascular

(VEGF) y factores de crecimiento

transformadores α y β (TGF- α y β).

Estas moléculas regulan las activida-

des celulares, por lo que se les ha to-

mado en cuenta para su aplicación

como agentes bioactivos en la repa-

ración del tejido óseo, en el control

del crecimiento y en la diferencia-

ción celular (Lee et al., 2002).

Proteínas Morfogenéticas Óseas

(BMPs)

Las BMPs son citoquinas multifuncio-

nales que se encuentran en la familia

de los factores de crecimiento trans-

formante beta (TGF-β). Se ha demos-

trado la capacidad osteoinductora de

estas proteínas (BMP-2, BMP-4,

BMP-6, BMP-7, BMP-8 y BMP-9)

(Bozal, 2006; Boyle y Lacey, 2003).

Se ha determinado que están impli-

cadas en diversas funciones biológi-

cas en lo que respecta a curación de

fracturas, así como en el recluta-

miento, estimulación y proliferación

de células mesenquimales y su dife-

renciación a osteoblastos (Wozney et

al., 1988; Erlebacher et al., 1998).

Luo et al., (2015) consideran que la

incorporación de proteínas derivadas

de BMP-7 mejora notablemente la

proliferación y diferenciación osteo-

génica en cultivos de células MG-63.

Esto lo comprobaron al cargar un

péptido derivado de BMP-7 en MSNs

InfoANALÍTICA 9(1)

Enero 2021

donde obtienen una liberación soste-

nida del péptido en 6 días in vitro, la

carga del péptido en la sílice meso-

porosa puede deberse a los puentes

de hidrógeno o a los enlaces de

amina iónica electrostática de largo

alcance (Si-O

N) formado entre

el grupo silanol en la MSN y el N-ter-

minal de las cadenas de los aminoá-

cidos Gln, Thr o el grupo amino de la

primera Ala. Este sistema estimula a

partir del día 5 la proliferación celular

en concentraciones de 500 µg/mL de

péptido-MSNs, exhibiendo, además,

una excelente biocompatibilidad. Por

tanto, concentraciones por encima de

100 µg/mL de péptido-MSNs liberan

suficientes moléculas de la proteína

como para desencadenar la estimula-

ción de la osteogénesis.

Factor de crecimiento insulínico

(IGF)

El factor de crecimiento IGF ha sido

de gran interés en lo que respecta a

la regeneración ósea, ya que tienen

la capacidad de estimular la prolife-

ración y migración de diferentes cé-

lulas óseas indispensables para la

curación del hueso. Se sintetiza en

diferentes tejidos y tienen sus efectos

en forma endocrina, paracrina y au-

tocrina (Pollak, 2012). IGF-I e IGF-II

son los más importantes en el meta-

bolismo óseo, en el crecimiento del

esqueleto y mantenimiento de la ma -

sa ósea. Estudios llevados a cabo por

Quan et al., (2012) demostraron que

vidrios mesoporosos bioactivos tienen

in vitro la capacidad de promover la

diferenciación de osteoblastos al in-

ducir la expresión de IGF-II y obtener

una elevación de la actividad de fos-

fatasa alcalina.

Mendes et al., (2013) fabricaron una

MSN a través de precursores inorgá-

nicos, fosfato cálcico y surfactante no

iónico, para evaluar la carga y libera -

ción del péptido de crecimiento osteo

génico (OGP) a diferentes concen-

tra ciones para su aplicación en la re-

generación ósea. Se ha demostrado

in vivo que la OGP regula la expre-

sión de factores de crecimiento como

el factor de crecimiento transfor-

mante (TGF), factor de crecimiento fi-

broblástico (FGF-2) y el factor de

crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1)

(Brager et al., 2000) y estimula la pro-

liferación de osteoblastos y activa-

ción de la fosfatasa alcalina (Vanella

et al., 2010). Para llevar a cabo este

trabajo se fabricaron dos tipos de sí-

lice mesoporosa, una pura (SiO) y

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

otra recubierta con hidroxiapatita

(SiCaP). Las muestras fueron obteni-

das en forma de discos de 7 mm de

diámetro y 1 mm de espesor. Los

resul tados indicaron una relación di-

rectamente proporcional a la concen-

tración de la partícula. En ambas

matrices se obtuvo una efectiva libe-

ración del péptido, la cual pudo ser

beneficiada por la interacción entre la

biomolécula y la sílice por los puentes

de hidrógeno y la afinidad al N-termi-

nal del OGP con las cadenas de sila-

nol presentes en la muestra. Sin em-

bar go, el sistema SiO-OGP presenta

una rápida tasa de liberación para las

primeras 9 horas liberando cerca del

60 % del péptido incorporado, luego

de 68 h, cerca del 85 % es liberado y

este valor se mantiene constante. Si

algo se debe destacar es que esta li-

beración inicial explosiva es una de

las variables a controlar para evitar la

toxicidad del material.

Factor de crecimiento fibroblástico

(FGF)

Los FGF son considerados potentes

reguladores del crecimiento de célu-

las y cicatrización de heridas, cons-

tituidos por más de 25 tipos. Estos

factores actúan en la fase temprana

de la osteogénesis (Kempen et al.,

2010). De igual manera, pueden me-

jorar la bioactividad de materiales, lo

cual ha sido demostrado por Shin-

Hee et al. (2011) quienes emplearon

capas de recubrimiento con xerogel

de sílice y quitosano como medio de

liberación de FGF y para mejorar la

bioactividad del titanio. Los resulta-

dos indicaron una mejor adhesión y

expansión de células osteoblásticas

obteniendo una alta actividad de fos-

fatasa alcalina a los diez días de tra-

tamiento.

A la hora de trabajar con FGF es im-

portante tomar en cuenta que dicho

factor es degradado rápidamente, de

igual manera debe tenerse precau-

ción en los sistemas de liberación, ya

que altas dosis pueden llevar a una

inhibición de los procesos de osteo-

génesis, tal como lo indican Quarto

y Longaker (2006) al obtener inhibi-

ción in vitro de la osteogénesis en cé-

lulas estromales al estar expuestas a

FGF-2.

Bifosfonatos

La osteoporosis se conoce como una

enfermedad caracterizada por la pér-

dida de masa ósea junto con un de-

InfoANALÍTICA 9(1)

Enero 2021

terioro de la microarquitectura que

incrementa la fragilidad del hueso y

le predispone a sufrir fracturas (Raisz

y Rodan, 2003). La bioingeniería de

tejidos ha venido incorporando bifos-

fonatos en sílices mesoporosas en

búsquedas de un mejor tratamiento

que permita mayor absorción y efi-

ciencia del medicamento para tratar

la perdida de densidad ósea. Así, la li-

beración del fármaco se controla ge-

neralmente por difusión debido a que

la matriz de la sílice permanece sin

cambios durante la liberación, por lo

que dicha cinética puede describirse

con las leyes de Fick (Zhao et al.,

2009; Tang et al., 2006). Sin embargo,

cuando las interacciones entre las

moléculas del fármaco y la pared de

la matriz son más fuertes y específi-

cas, la liberación no puede contro-

larse por esta vía, sino más bien por

la estabilidad del complejo entre los

grupos funcionales en la pared del

poro y los de la droga. Este último

tipo de regulación es común para la

liberación del fármaco desde superfi-

cies de MS funcionalizadas (Ukmar y

Planinsek, 2010). En este sentido,

Nieto et al. (2008) diseñaron un sis-

tema de liberación de alendronato só-

dico basado en materiales mesopo-

rosos ordenados de sílice SBA-15 a

través del efecto del grado de funcio-

nalización con grupos aminopropilo,

a fin de favorecer la adsorción del

alendronato sódico. Los resultados in-

dican que el método catalizado in-

duce una carga gradual aumentando

la cantidad del fármaco adsorbido a

medida que incrementa la cantidad

de grupos aminopropilo en la super-

ficie del material mesoporoso, la ad-

sorción es modulable. Dicho compor-

tamiento se debe a la interacción quí-

mica entre los grupos fosfonato en el

alendronato con los grupos silanol de

los materiales. Por tanto, la adsorción

de la biomolécula está controlada

tanto por su accesibilidad a los gru-

pos aminopropilo como por su velo-

cidad de difusión molecular a través

de la matriz mesoporosa, determinán-

dose que la velocidad de liberación

del fármaco es independiente del

grado de funcionalización, sin em-

bargo, la cantidad máxima liberada

está relacionada con el número de

grupos aminopropilo anclados en la

superficie de la sílice. En otras inves-

tigaciones han mejorado la liberación

controlada del alendronato combi-

nando la sílice mesoporosa con hi-

droxiapatita (HA), mediadas en

microesferas de ácido poli (láctico-

co-glicólico) (PLGA) (Shi et al., 2009).

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

Se muestran como un prometedor

transportador de moléculas bioacti-

vas, el sistema de suministro in situ

de AL es factible emplearlo para tra-

tar afecciones óseas, como la osteo-

porosis.

En este mismo criterio de investiga-

ciones, Manzano et al. (2011), esta-

blecieron una herramienta útil para

el diseño de sistemas implantables de

liberación de fármacos, que en un fu-

turo permitirá predecir con anticipa-

ción la cinética de liberación de

biomoléculas. Dichos investigadores

modelaron un sistema de liberación

de zoledronato empleando la matriz

SBA-15. Los resultados indican una

carga exitosa del fármaco, confir-

mándose su presencia en la matriz

por la formación de enlaces C-H, el

cual es un indicativo de la presencia

de la cadena alquilo del fármaco.

También pudo encontrarse la presen-

cia de imidazol. Otro aspecto impor-

tante en dicho modelo es el man-

te nimiento de la estructura de la ma-

triz mesoporosa luego de la carga. En

cuanto a la liberación del fármaco, se

obtuvo estallido de efecto inicial, se-

guido de una liberación más estacio-

naria. Uno de los aspectos a tomar en

cuenta a la hora de cargar fármacos

de este tipo es que las partículas de

los materiales adsorbidos se forman

como comprimidos (discos), así, du-

rante el proceso de compactación, se

obtienen pequeños túneles entre las

partículas. Estos microporos resultan

mayores que los presentes dentro de

las partículas mesoporosas, este fac-

tor es importante para modelar la ci-

nética de liberación de este tipo de

matrices.

Antibióticos

Otro de los inconvenientes que se

presentan con frecuencia en el re-

lleno del hueso y en los implantes,

son las infecciones que por lo general

viene acompañadas de un proceso

de deterioro del tejido óseo hasta lle-

varlo a la destrucción (Manzano et

al., 2012). Por este motivo se han es-

tudiado sistemas de liberación local

de antibióticos que permitan admi-

nistrar dosis controladas del fármaco

para tratar la infección y a la vez se

promueva la formación del hueso.

Las bacterias Staphylococcus aureus

y Staphylococcus epidermidis son las

principales causantes de la mayoría

de las infecciones relacionadas con

implantes (Wu et. al., 2003). Dichas

InfoANALÍTICA 9(1)

Enero 2021

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

infecciones han sido motivo para el

desarrollo de un sistema de implante

liberador de fármaco, que consta de

un lecho relleno de microesferas me-

soporosas del tipo MCM-48 dentro

de un depósito de pared porosa de

acero inoxidable. Se busca controlar

la velocidad de liberación del fár-

maco para combatir infecciones bac-

terianas causadas por Staphyloco-

ccus aureus cuyo crecimiento fue

evaluado mediante la liberación de

linezolid, previamente adsorbido so -

bre las micropartículas de sílice. Se

pudo observar luego de 48 horas un

bajo crecimiento y adhesión de bac-

terias a las sílices mesoporosas car-

gadas con linezolid, corroborando de

esta forma el efecto bactericida del

fármaco. De igual forma, la resisten-

cia mecánica del acero poroso pro-

puesto como un pasador de elución

de fármacos implantable fue pro-

bado, encontrándose satisfactorio

para el uso clínico (Pérez et al.,

2011).

Materiales multifuncionales han sido

desarrollados por Shi et al. (2009): se

trata de un compuesto producido

mediante la hibridación de HMS-HA

y PLGA. El antibiótico liberado fue la

gentamicina (GS), ya que es el más

aplicado en caso de ostiomielitis. El

fármaco fue cargado en las partículas

HMS-HA y luego incorporados por

esferas de PLGA para su posterior li-

beración controlada. La aplicación

de PLGA se hizo con el fin de au-

mentar la unión de las partículas de

HMS-HA en el andamio modificado,

además hace que el tiempo de libe-

ración del fármaco sea más prolon-

gado. Este tipo de diseño permite un

tiempo de liberación de GS de hasta

12 horas, obteniendo una buena li-

nealidad. Estos andamios combina-

dos de HMS-HA y PLGA muestran

propiedades mecánicas similares al

hueso esponjoso humano, lo que po-

dría ser un candidato factible para la

regeneración del tejido óseo. Ade-

más, los andamios de PLGA/HMS-

HA presentan efectos positivos en el

suministro de fármacos y la prolifera-

ción celular. De acuerdo con esta

evidencia, el desarrollo de andamios

bifuncionales ofrece más ventajas

para aplicaciones clínicas.

InfoANALÍTICA 9(1)

Enero 2021

El carácter interdisciplinario y multi-

disciplinario de la ingeniería de te-

jido, ha llevado a crear materiales

mesoporosos para proporcionar

desde el punto de vista estructural,

no solo el ambiente necesario de la

integridad requerido para la regene-

ración ósea, sino que se están dise-

ñando con la capacidad de controlar

la dosificación y la cinética de libe-

ración del fármaco. Este avance re-

viste un especial interés en patologías

como la osteoporosis, que se espera

tratarla a futuro a través de estos nue-

vos métodos de administración de

fármacos. De igual forma, estudios in

vivo han sido factibles y positivos

hacia el tratamiento de fracturas,

convirtiéndose en una esperanza

para acelerar los procesos de regene-

ración ósea.

Así, la aplicación de materiales me-

soporosos de sílice como matrices

para la adsorción y liberación de fár-

macos, tales como antibióticos y

agentes osteogénicos reúne promete-

doras esperanzas para su aplicación

en la ingeniería del tejido óseo. Aun-

que la MSN se encuentra en su etapa

de desarrollo, se deben aumentar los

estudios in vivo sobre la biodegrabi-

lidad y biocompatibilidad a largo

plazo.

CONCLUSIONES

APLICACIONES DE MATERIALES MESOPOROSOS

EN LA INGENIERÍA DEL TEJIDO ÓSEO

Contreras et. al., 17-45

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