CARACTERIZACIÓN POR
ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA
RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
INFRARED SPECTROSCOPY CHARACTERIZATION OF
THE INTERMEDIATE PRODUCTS IN IBUPROFEN SYNTHETIC PATH
Sebastián Cuesta H.
1
, Lorena Meneses O.
1
Palabras claves: Síntesis, ibuprofeno, espectroscopia, Grignard,
índice de correlación.
Keywords: Synthesis, ibuprofen, spectroscopy, Grignard,
correlation index
RESUMEN
Los productos intermedios de la reacción de síntesis del ibuprofeno fueron ca-
racterizados mediante el uso de espectrofotometría infrarroja (IR). La síntesis
realizada consta de cinco reacciones, que incluyen una acetilación, una re-
ducción, una halogenación, la formación del reactivo de Grignard y la produc-
ción de ibuprofeno. La ruta sintética tuvo un rendimiento general de 1,37 %.
Se aislaron todos los productos intermedios, a excepción del reactivo de Grig-
nard. Se obtuvieron los espectros, que fueron comparados con la tabla de fre-
25
1 Pontificia Universidad Católica del Ecuador, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Escuela de
Ciencias Químicas, Quito, Ecuador (sebas_c89@hotmail.com; lmmeneses@puce.edu.ec).
cuencias del infrarrojo y se logró identificar los principales grupos funcionales.
El espectro del ibuprofeno sintetizado, se comparó con el espectro del estándar,
obteniéndose una correlación del 92 %, lo que demuestra que la síntesis de
ibuprofeno fue exitosa, pero no se obtuvo un producto de alta pureza.
ABSTRACT
The intermediate products of the ibuprofen synthesis reaction were character-
ized using infrared (IR) spectroscopy. The synthesis has five reactions, including
acetylation, reduction, halogenation, Grignard reagent formation and the pro-
duction of ibuprofen. A yield of 1,37 % was obtained. All intermediate products,
except the Grignard reagent, were isolated. Their infrared spectra were obtained
and compared with a table of infrared frequencies. The ibuprofen spectrum was
compared with the standard IR spectrum, getting 92 % correlation between
them. Ibuprofen synthesis was successful, although the product was not pure.
infoANALÍTICA
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Cualquiera que sea la causa, codo de
tenista, esguince de tobillo, o tendini-
tis, el dolor y la inflamación parecen
ir de la mano. Aunque son diferentes
en su origen y pueden ser tratados
con poderosos medicamentos dispo-
nibles en las farmacias, como son la
codeína (como analgésico) y la corti-
sona (como antiinflamatorio), existe
un tipo de medicamentos que puede
tratar ambos problemas al mismo
tiempo, los Anti Inflamatorios No Es-
teroideos (AINEs).
Cada día, más de 30 millones de per-
sonas toman medicamentos pertene-
cientes al grupo de los AINEs para el
alivio del dolor, inflamación y artritis
(McMurry, 2004). Estos medicamen-
tos difieren de los esteroideos en su
estructura, y en la menor cantidad de
efectos secundarios que producen
(Bruton & Parker, 2008).
El Ibuprofeno (Figura 1), es uno de los
antiinflamatorios no esteroideos más
usados en la actualidad. Fue creado
por el grupo de científicos de la com-
pañía Boots en 1960, demostrando
ser más efectivo que sus predecesores
y, que a su vez, causa menos efectos
secundarios (Lednicer, 2008). El ibu-
profeno pertenece a la familia de los
derivados del ácido propiónico. Esta
familia de AINES se caracteriza por
tener una eficacia moderada. Posee
acción analgésica, antipirética y an-
tinflamatoria.
Figura 1. Estructura del ibuprofeno
El ibuprofeno es considerado la pri-
mera opción al adquirir un medica-
mento antiinflamatorio para tratar
dolor leve y moderado, siendo el más
usado en los Estados Unidos (Thorp,
2008).
Se cree que el ibuprofeno es más to-
lerable que la aspirina y la indome-
tacina, por lo que se ha usado en
pacientes con una historia de intole-
rancia gastrointestinal a otros AINEs,
sin embargo, el 5-15 % de los pa-
cientes experimentan efectos secun-
darios, siendo los gastrointestinales
los más frecuentes.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
27
INTRODUCCIÓN
Las propiedades físicas y químicas de
los fármacos, condicionan muchos de
los procesos de liberación, absorción,
distribución, metabolismo y excre-
ción, por lo que son de gran impor-
tancia en cuanto a la biodisponibili-
dad del fármaco. Así, por ejemplo, de
la solubilidad del medicamento en
agua y lípidos dependerá el grado de
absorción a través de las membranas,
la acumulación en depósitos grasos
(distribución), o la velocidad de eli-
minación (Agulló, 2004). En la Tabla
1 se muestran las principales propie-
dades físicas y químicas del ibupro-
feno.
infoANALÍTICA
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28
Tabla 1. Propiedades físicas y químicas
del ibuprofeno
Fórmula molecular C
13
H
18
O
2
Peso molecular 206,281 g/mol
Estado de
Agregación
Sólido
Color Blanco
Olor Inodoro
Sabor Insípido
Punto de fusión 76 °C
Cristalización Cristales incoloros
Solubilidad Insoluble en agua
Soluble en solventes
orgánicos
pKa 4,40
El ibuprofeno tiene una biodisponibi-
lidad del 49-73 %. Sigue un metabo-
lismo hepático (Citocromo P450
2C9), donde el 90 % es metaboli-
zado en derivados hidroxilados y car-
boxilados, mientras que el 10 %
permanece intacto. Su excreción es
renal (Nelson & Cox, 2008). Su vida
media es de alrededor de 2 horas.
El ibuprofeno se utiliza para el trata-
miento de artritis reumatoide, osteo-
artritis, espondilitis anquilosante,
artritis gotosa, tendinitis, dismenorrea
primaria, alivio sintomático de cefa-
leas, dolor dental, mialgia, dolor neu-
rológico de carácter leve y dolor
posquirúrgico (Bruton & Parker,
2008).
La eficacia del ibuprofeno radica en
la inhibición de las enzimas Cicloo-
xigenasa 1 y 2, por competencia en -
tre el medicamento y los derivados
del ácido araquidónico (Murray et
al., 2003).
La Farmacopea de los Estados Unidos
(USP por sus siglas en inglés), pro-
pone como método de identificación
del ibuprofeno el análisis espectral,
en un equipo de espectroscopia in-
frarroja (IR). La espectroscopia IR se
usa principalmente para identificar
compuestos y determinar la informa-
ción estructural (Pavia et al., 2001). El
espectro de la absorción IR es la
prueba más concluyente de identi-
dad que puede ser obtenida de una
sola prueba (Swarbrick, 2006). Esto
se debe a que la energía de vibración
depende de los átomos que intervie-
nen en el enlace, tipo de enlace y la
molécula en sí.
La síntesis orgánica es la construc-
ción planificada de moléculas orgá-
nicas mediante reacciones químicas.
Más de 10 millones de compuestos
orgánicos han sido sintetizados a par-
tir de compuestos más simples. La
síntesis de compuestos es una de las
partes más importantes de la química
orgánica. La habilidad de planear
una secuencia sintética viable, de-
manda de conocimiento de la gran
variedad de reacciones orgánicas
(McMurry, 2004).
El objetivo del presente trabajo, fue
sintetizar ibuprofeno, caracterizar los
productos intermedios de la ruta sin-
tética por espectrofotometría infra-
rroja (IR) y comparar los espectros
obtenidos con tablas de frecuencia y
con el estándar de ibuprofeno.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
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MATERIALES Y MÉTODOS
Materiales
Para esta investigación se utilizaron
los siguientes materiales:
– Pipeta serológica de 10 mL
– Probetas de 50 y 100 mL
– Espátula de metal
– Agitador magnético
– Embudos de separación
– Balón base redonda para rotavapor
– Juego de vasos de precipitación
– Tubos de secado
– Mangueras
– Tapón de caucho
– Balones aforados de 50 y 100 mL
Síntesis de ibuprofeno
Para la síntesis experimental del ibu-
profeno, se realizó una acilación de
Friedel-Crafts de 10 mL de isobutil-
benceno para síntesis marca Merck,
utilizando 7 mL de anhídrido acético
de uso general (marca BDH Chemi-
cals) como agente acetilante, 30 ml
de diclorometano J.T. Baker p.a como
solvente, y 9,35 g de cloruro de alu-
minio anhidro p.a Merck para síntesis
farmacéutica como catalizador. El
producto de la reacción fue lavado
con ácido clorhídrico p.a Merck al
37 %, hidróxido de sodio 6 M marca
Merck y cloruro de sodio p.a Merck,
para finalmente ser secado con sul-
fato de sodio anhidro p.a Merck y ro-
taevaporado, para eliminar todo el
solvente.
Luego, 1 mL de la 4-isobutilacetofe-
nona obtenida se solubilizó en 3 ml
de etanol absoluto p.a Merck, y se lo
redujo con 0,25 g de borohidruro de
sodio p.a Sigma-Aldrich. El exceso de
borohidruro fue destruido con ácido
clorhídrico al 10 % y la fase orgánica
extraída con éter de petróleo p.a.
El producto reducido (1-(4-isobutilfe-
nil)etanol), se halogenó con 10 mL de
ácido clorhídrico concentrado p.a, se
extrajo con éter de petróleo y se secó
con sulfato de sodio anhidro p.a.
Una vez formado el cloruro, se pro-
cedió a la formación del reactivo
de Grignard mediante la reacción de
1 mL de 1-(1-cloroetil)-4-isobutilben-
ceno, con 2 g de magnesio metálico
Merck para síntesis de Grignard, en
40 mL de tetrahidrofurano anhidro
(99,9%) Sigma-Aldrich. Un cristal de
yodo se usó como catalizador.
Terminada la reacción, se burbujeó
un litro de CO
2
puro marca AGA y se
añadieron 30 mL de ácido clorhídri co
10 % para formar el medicamen to.
La extracción del fármaco de la fase
orgánica se hizo con hidróxido de
sodio 5 %. Finalmente, la fa se acuosa
se trató con ácido clorhí- drico para
regenerar el ibuprofeno y extraerlo
con éter etílico. El esquema de la re-
acción se muestra en la Figura 2.
infoANALÍTICA
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Espectrofotometría infrarroja (IR)
Para la obtención de los espectros se
utilizó un equipo de Infrarrojos con
Transformadas de Fourier FT-IR Perkin
Elmer BX, acoplado a un dispositivo
de reflectancia total atenuada (ATR
por sus siglas en inglés), que se mues-
tra en la Figura 3.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
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Figura 2. Síntesis experimental de Ibuprofeno
Figura 3. Equipo FT-IR Perkin Elmer BX
Se limpió el ATR con acetona y papel
absorbente. Luego se colocó en el
ATR una mínima cantidad de mues-
tra, sólida o líquida y se lo cerró. Se
obtuvo el espectro mediante el uso
del software del equipo. Finalmente
se limpió el ATR y se procedió de la
misma forma con las otras muestras.
Toda la metodología fue desarrollada
en un lapso de 4 meses.
Síntesis de ibuprofeno
En la Tabla 2 se muestra el rendi-
miento de la reacción de síntesis,
para lo que se tomó en cuenta la den-
sidad y el peso molecular de las es-
pecies reaccionantes.
La acetilación fue el paso de la sínte-
sis en el que se obtuvo un mayor ren-
dimiento parcial (71 %), luego la
reducción con un 48,2 %, y como se
esperaba, la reacción de Grignard fue
la de menor rendimiento. El producto
obtenido de esta reacción fue un lí-
quido viscoso de color pardo oscuro
y de olor dulce.
En la reducción de la 4-isobutilace-
tofenona, se usó borohidruro de
sodio como agente reductor para
transformar la fenona a alcohol. El
color pardo del producto se man-
tuvo, pero desapareció el olor dulce
indicando una transformación.
La reacción con el ácido clorhídrico
concentrado produjo un líquido
color pardo más oscuro, que corres-
ponde al 1-(1-cloroetil)-4-isobutil-
benceno.
En la tercera parte se formó el reac-
tivo de Grignard, que, al tratarlo con
dióxido de carbono, formó ibupro-
feno. Al agregar magnesio, la reac-
ción formó espuma, y al final se
tornó turbia. Inmediatamente, se bur-
bujeó dióxido de carbono utilizando
un globo y una pipeta Pasteur. Luego
se realizaron varias extracciones para
aislar el ibuprofeno en un proceso
conocido como “workup”. Se obtu-
vieron 0,0327 g de un polvo fino,
ino doro de color marrón.
infoANALÍTICA
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RESULTADOS
Tabla 2. Rendimiento de la reacción de Síntesis
Reacción Acetilación Reducción Grignard
Moles teóricas 0,0636 moles 0,0216 moles 0,0050 moles
Moles Prácticas 0,0452 moles 0,0104 moles 0,0002 moles
Rendimiento 71,1 % 48,2 % 4,0 %
Espectrofotometría infrarroja (IR)
En la Figura 4 se muestran los espec-
tros obtenidos de los productos de
cada paso de la síntesis, a excepción
de la formación del reactivo de Grig-
nard, que no se pudo aislar debido a
lo sensible que es el compuesto al
estar en contacto con la humedad. El
único espectro que pudo ser compa-
rado con un estándar fue el ibupro-
feno, con el que se obtuvo un porcen-
taje de correlación del 92 %. El resto
de espectros fueron comparados usan-
do una tabla de frecuencias infrarro-
jas y la estructura química de los pro-
ductos intermedios, para determinar
si se produjo el producto esperado.
En el espectro de la 4-isobutilacetofe-
nona (Figura 4a), la principal frecuen-
cia es la del grupo cetónico, Además
se obtuvieron frecuencias producidas
por el grupo aromático.
En el espectro del 1-(4-isobutilfenil)
etanol (Figura 4b), el principal cam-
bio fue la desaparición del pico cetó-
nico y la aparición del pico del enla-
ce O-H a los 3351 cm
-1
.
En el 1-(1-cloroetil)-4-isobutilbence -
no (Figura 4c), la principal diferencia
fue la desaparición de la banda a los
3351cm
-1
En el espectro del ibuprofeno (Figura
4d), vuelve a aparecer un pico a los
1715 cm
-1
y otro a los 3172 cm
-1
.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
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Figura 4a
infoANALÍTICA
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Figura 4. Espectros obtenidos de la síntesis de ibuprofeno
a) 4-isobutilacetofenona, b) 1-(4-isobutilfenil)etanol,
c) 1-(1-cloroetil)-4-isobutilbenceno, d) Ibuprofeno sintetizado
Figura 4b
Figura 4c
Figura 4d
Síntesis de ibuprofeno
La reacción de acetilación del isobu-
tilbenceno, es una reacción agresiva
y exotérmica, por lo que se agregó el
anhídrido acético lentamente.
La reacción de formación del reac-
tivo de Grignard requirió extremos
cuidados, debido a las condiciones
en que se debe realizar la reacción.
Para conseguir una reacción exitosa,
se trabajó en medio anhidro, esto sig-
nifica que, tanto los reactivos como
el material de vidrio estaban comple-
tamente secos. La reacción es tan
sensible al agua que la humedad del
ambiente puede afectar la reacción,
reduciendo notoriamente el rendi-
miento, o impidiendo la reacción.
Debido a la poca cantidad de ibupro-
feno que se produjo, se evaporó la
mitad del solvente en el rotavapor y
el resto se colocó en una caja Petri
para su cristalización. Para visualizar
bien los cristales formados, se puso
la caja Petri bajo luz UV como mues-
tra la Figura 5. El ibuprofeno, al ab-
sorber en esta parte del espectro
electromagnético, brilla.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
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DISCUSIÓN DE RESULTADOS
Figura 5. Cristales de ibuprofeno
El rendimiento total de la reacción fue
de 1,37 %, que es un porcentaje ex-
tremadamente bajo para un proceso
industrial, además se produjeron una
gran cantidad de desechos. El rendi-
miento de la reacción se ve afectado
por reacciones secundarias que se
producen en cada etapa de la síntesis.
En el artículo de Kjonaas et al.,
(2011), se indica que se alcanzó un
rendimiento del 10 al 40 % para la
reacción de Grignard, mientras que
en esta investigación se alcanzó un
rendimiento del 4%. El bajo rendi-
miento de la reacción de Grignard
puede deberse a la formación de un
dímero que se muestra en la Figura 6,
que reduce notablemente la cantidad
de ibuprofeno formado.
infoANALÍTICA
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Figura 6. Formación del dímero en la reacción de Grignard
En la reacción de Grignard, normal-
mente se necesita de un catalizador
que, en este caso fueron cristales de
yodo, que ayudan a limpiar la super-
ficie del magnesio metálico, facili-
tando la reacción.
El “workup” es clave en la síntesis, ya
que el lavado con hidróxido de sodio
separa el ibuprofeno del resto de
compuestos orgánicos formados de
reacciones secundarias. El ibupro-
feno forma la sal, al reaccionar con
el hidróxido de sodio, haciéndolo so-
luble en la fase acuosa, mientras que
el resto de compuestos se mantienen
en la fase orgánica. Al acidificar la
fase acuosa se regenera el ibuprofeno
(volviéndose turbia la mezcla). La
fase acuosa se tornó de un color
amarillo, indicando la presencia de
impurezas. El producto obtenido fue
similar al tacto al estándar y sin olor,
la única diferencia radicó en el color,
ya que el estándar es de color blanco
y el obtenido fue de color marrón.
Espectrofotometría infrarroja (IR)
En el espectro de la 4-isobutilaceto-
fenona se puede observar un pico a
los 1683,08 cm
-1
que pertenece a la
frecuencia de estiramiento del enlace
C=O de la cetona. El pico de absor-
ción a los 1606,81 cm
-1
pertenece al
estiramiento del enlace C=C del ani-
llo aromático, mientras que el pico
que aparece a los 2955,20 cm
-1
per-
tenecen a frecuencias de estiramiento
del C
sp
3
-H en el radical isobutilo
(Pavia et al., 2001). En la Tabla 3 se
muestra la comparación de las fre-
cuencias entre el espectro obtenido y
la tabla de frecuencias infrarrojas.
En el espectro del 1-(4-isobutilfenil)
etanol, se puede observar que desa -
pareció la frecuencia del grupo car-
bonilo y aparece una frecuencia a los
3351,78 cm
-1
que pertenece a la vi-
bración del grupo hidroxilo del alco-
hol. Se mantienen las frecuencias del
grupo aromático a 1604,75 cm
-1
y del
C
sp
3
-H que en este espectro aparece
a los 2954,29 cm
-1
.
En el espectro del 1-(1-cloroetil)-4-
isobutilbenceno, el principal cambio
es la desaparición de la vibración del
grupo hidroxilo y la aparición de una
vibración de intensidad alta a los
699,22 cm
-1
perteneciente al enlace
carbono-cloro. Este cambio demues-
tra la halogenación del compuesto
(sustitución del grupo OH por un
cloro).
En las Tablas 4 y 5 se muestra la com-
paración de las frecuencias entre el
espectro obtenido y la tabla de fre-
cuencias infrarrojas de los dos últi-
mos productos.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
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Tabla 3. Comparación de espectros de la 4-isobutilacetofenona
Tipo de vibración Frecuencia Frecuencia Intensidad
teórica experimental
(cm
-1
) (cm
-1
)
C=O 1725-1705 1683,08 Alta
CH
3
1450-1375 1353,95 Media
C=C (aromático) 1600-1475 1606,81 Media
C
sp
3
-H 2850-3000 2955,20 media
Tabla 4. Comparación de espectros del 1-(4-isobutilfenil)etanol
Tipo de vibración Frecuencia Frecuencia Intensidad
teórica experimental
(cm
-1
) (cm
-1
)
O-H 3650-3600 3351,78 Media
-CH
3
1450-1375 1383,39 Media
C=C (aromático) 1600-1475 1604,75 Media
C
sp
3
-H 2850-3000 2954,29 media
Tabla 5. Comparación de espectros del 1-(1-cloroetil)-4-isobutilbenceno
Tipo de vibración Frecuencia Frecuencia Intensidad
teórica experimental
(cm
-1
) (cm
-1
)
C-Cl 800-600 699,22 Alta
-CH
3
1450-1375 1383,38 Media
C=C (aromático) 1600-1475 1613,63 Media
C
sp
3
-H 2850-3000 2955,72 Media
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En el espectro del ibuprofeno sinteti-
zado se puede notar una frecuencia
en los 1715,13 cm
-1
perteneciente al
enlace C=O del grupo carboxilo. A
los 2955,00 y 2923,85 cm
-1
aparecen
las frecuencias de estiramiento del
enlace C
sp
3
-H del grupo isobutilo
(Pavia et al., 2001). El espectro fue
comparado con el espectro obtenido
del estándar (Figura 7). La correlación
con los espectros es baja, lo que in-
dica que el ibuprofeno obtenido no
está totalmente puro.
Figura 7. Comparación de espectros de ibuprofeno
En la Figura 7 se puede apreciar el
ibuprofeno sintetizado en la parte su-
perior y el estándar en la parte infe-
rior. Ambos son muy similares, por lo
que se puede decir que efectivamente
se produjo ibuprofeno en la síntesis.
Las diferencias entre los espectros ra-
dican principalmente en un pico si-
tuado a los 3192,37 cm
-1
que se cree
puede pertenece a un enlace OH pro-
ducido por algún subproducto de la
reacción. Los picos situados a
2358,73 y 2262,24 cm
-1
se ven redu-
cidos en el ibuprofeno sintetizado.
Las impurezas que están contami-
nando el producto pueden ser un
ácido carboxílico como el Ácido
3-(4-isobutilfenil)propanoico, el Ácido
(S)-2-hidroxi-2-(4-isobutilfenil)propa-
noico, entre otros.
En síntesis orgánica, es indispensable
utilizar técnicas como HPLC-MS y
NMR, con las cuales se puede com-
probar el producto de síntesis, iden-
tificar las impurezas y desarrollar un
plan de purificación del compuesto
de interés, en base a los subproduc-
tos obtenidos. En esta investigación,
no fue posible la utilización de otras
técnicas que permitan corroborar los
productos obtenidos en la ruta sinté-
tica del ibuprofeno, debido a que no
se cuenta con el equipamiento nece-
sario.
CARACTERIZACIÓN POR ESPECTROFOTOMETRÍA INFRARROJA
DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS EN LA RUTA SINTÉTICA DE IBUPROFENO
39
CONCLUSIONES
Mediante métodos espectroscópicos
se determinó que el producto obte-
nido de la reacción de síntesis es ibu-
profeno.
La síntesis experimental tuvo un ren-
dimiento del 1,37 % y produjo un
producto aceptable para su identifi-
cación.
Los productos intermedios de la re-
acción,
4-isobutilacetofenona,
1-(4-isobutilfenil)etanol,
1-(1-cloroetil)-4-isobutilbenceno,
fueron caracterizados mediante el
uso de espectrofotometría infrarroja.
Los espectros IR obtenidos son per-
fectamente comparables con la tabla
de frecuencias infrarrojas, lo que in-
dica que en cada paso de la síntesis
se obtuvo el producto esperado.
Es recomendable utilizar otras técni-
cas más avanzadas para obtener un
mayor entendimiento acerca de la
ruta de síntesis y las reacciones para-
lelas que se producen.
infoANALÍTICA
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LITERATURA CITADA
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